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在盐敏感性高血压的研究中，肠道菌群的参与以及其与宿主代谢的复杂互作关系，已经受到越来越多学者的关注。色氨酸是一种重要的氨基酸，在宿主肠道中主要通过ACE2（血管紧张素转换酶2）被吸收。缺乏ACE2会导致肠道菌群组成变化，并进一步引发色氨酸-吲哚通路的变化，而吲哚是一种由肠道微生物产生的色氨酸代谢产物，已被证实与高血压有关。同时，性别差异也会影响肠道菌群，但其与高血压的关联机制尚不清楚。
近日，来自西安交通大学医学部李宏宝副教授联合美国托莱多大学Tao Yang教授作为共同通讯的研究论文在国际期刊《Circulation Research》（IF= 16.5，一区Top）上发表。该研究利用16S扩增子测序等技术，发现了雌雄大鼠中因ACE2基因缺失引发的肠道菌群差异，以及该差异在盐敏感性高血压中的重要作用。该研究论文的发表，为进一步揭示肠道微生物对宿主血压的影响，并对盐敏感性高血压的性别差异现象提供了新的机制性解释。
英文题目：Salt Responsive Gut Microbiota Induces Sex Specific Blood Pressure Changes
中文题目：盐敏感性肠道菌群诱导了性别特异性血压变化
发表期刊：Circulation Research
影响因子：16.5（一区Top）
发表时间：2024年10月23日
本研究概览图
为了研究肠道菌群介导的色氨酸-吲哚通路在高血压中性别特异性机制，研究者利用CRISPR/Cas9技术，在Dahl盐敏感大鼠中靶向敲除Ace2基因。将来自不同性别供体的盲肠菌群移植至雌性受体中。还通过灌胃实验，给予雄性和雌性Dahl盐敏感大鼠吲哚，以观察其对血压的影响。
Ace2缺陷性S大鼠中的性别差异表征
通过PCR检测发现Ace2缺陷性S大鼠中存在935个碱基对的缺失，与非缺陷大鼠相比，Ace2缺陷大鼠的血清ACE2活性显著降低，体重减轻，雄性和雌性Ace2缺陷性S大鼠在低盐（LS）和高盐（HS）饮食下的收缩压均显著升高。
雌性Ace2-/+杂合缺陷大鼠的血压显著低于Ace2-/-完全缺陷大鼠，表明1个Ace2等位基因具有一定保护作用。与非缺陷大鼠相比，Ace2缺陷性大鼠在高盐条件下表现出更高的血压水平，且雄性大鼠中肠道炎症标志物（如Il1b、Il17rc）显著增加（图1）。
图1、利用CRISPR/Cas9技术构建的Ace2(血管紧张素转换酶2)位点缺失增加了雄性和雌性Dahl盐敏感大鼠(S大鼠)的血压，但雌性Ace2-/+杂合缺陷大鼠可免于盐诱导的高血压。
Ace2缺失导致雄性大鼠肠道中Escherichia/Shigella的富集
在低盐（LS）条件下，Ace2缺失导致雄性S大鼠肠道菌群中Escherichia/Shigella属的富集，这一菌属与色氨酸代谢及吲哚生成密切相关。
相比之下，雌性Ace2缺陷大鼠在低盐条件下未见Escherichia/Shigella属的显著变化，显示出性别间在菌群组成上的差异（图2）。
图2、Ace2缺失诱导低盐（LS）环境下肠道菌群的变化。
在高盐饮食下，雄性Ace2缺陷性大鼠的Chao 1指数显著升高，Shannon多样性未发生显著变化，雌性Ace2缺陷大鼠的多样性指数无显著变化。
雄性Ace2缺陷大鼠在高盐条件下Escherichia/Shigella属进一步富集，而雌性Ace2缺陷大鼠在菌群丰度上未见类似变化（图3）。
图3、Ace2缺失导致高盐（HS）环境下雄性肠道微生物群发生更显著的变化。
盐诱导了非首建雄性大鼠和Ace2缺陷性大鼠肠道菌群的更大变化
盐饮食条件下，雄性非缺陷大鼠肠道菌群的Chao1丰富度和Shannon多样性均显著下降，雌性则保持稳定。雄性组别显示较少的细菌属（如Romboutsia属），而雌性大鼠保持更多的细菌分类群，这可能有助于解释雌性菌群多样性未受显著影响的原因。
Ace2缺失导致雄性中tnaA的富集
在Ace2缺陷条件下，雄性S大鼠的tnaA基因表达水平显著升高，特别是在高盐饮食下，tnaA基因的表达达到高。tnaA基因是Escherichia coli中的重要基因，参与色氨酸转化为吲哚的过程。相比之下，雌性Ace2缺陷大鼠的tnaA基因表达仅在高盐条件下出现轻微升高，远低于雄性水平，显示出性别上的显著差异。
Ace2缺失主要增加了雄性中的吲哚水平
研究结果发现，雄性Ace2缺陷大鼠在高盐条件下盲肠色氨酸和吲哚水平显著升高，而雌性Ace2缺陷大鼠的吲哚水平无显著变化。雌性非缺陷和Ace2杂合缺陷大鼠的血清吲哚水平明显低于雄性Ace2缺陷大鼠。（图4）。
图4、Ace2缺乏主要增加了雄性大鼠中的吲哚水平。
Escherichia/Shigella丰度主要与雄性中的吲哚水平相关
为验证研究者的发现，本文分析生成了关联热图，以明确盲肠和血清吲哚水平与两性大鼠在高盐和低盐饮食下的细菌属丰度的关系。结果发现，在低盐和高盐条件下，雄性大鼠的盲肠和血清吲哚水平与Escherichia/Shigella属丰度呈显著正相关。这支持Escherichia/Shigella属主要作用于Ace2缺陷性S大鼠在高盐条件下的色氨酸-吲哚转化（图5）。
图5、Escherichia/Shigella丰度主要与雄性中的吲哚水平相关
雄性肠道菌群在高盐饮食下促进血压上升
在高盐饮食下，将雄性肠道菌群移植到雌性S大鼠体内导致其血压显著上升，升高幅度明显高于接受雌性肠道菌群的对照组，表明雄性肠道菌群在盐敏感性高血压的发病机制中具有促高血压的作用，突显了肠道菌群的性别特异性影响。
图6、雄性盲肠菌群在雌性Dahl盐敏感大鼠(S大鼠)对高盐(HS)的反应中可诱导更大的血压升高。
吲哚增加雄性而非雌性大鼠的血压
在灌胃吲哚后，雄性S大鼠的收缩压显著升高，而雌性大鼠的血压未见明显变化。这一结果表明，吲哚在雄性大鼠中具有升高血压的作用，而对雌性无显著影响，揭示了肠道代谢物对血压的性别依赖性影响（图7）。
图7、吲哚增加雄性非首建盐敏感大鼠的血压(BP)，但不增加雌性非首建盐敏感大鼠的血压。
盐诱导宿主介导的犬尿氨酸和5-羟色胺通路的变化
在高盐饮食下，雄性和雌性大鼠的血清5-羟色胺水平均显著下降，但犬尿氨酸水平仅在雄性大鼠中升高。此外，雌性大鼠在低盐条件下的犬尿氨酸衍生物水平显著高于雄性，并在高盐条件下差异进一步拉大。结果显示，盐摄入对性别间色氨酸代谢路径的影响存在显著差异（图8）。
图8、盐改变了宿主介导的色氨酸代谢。
β-雌二醇给药消除了肠道菌群的性别差异
研究者使用了自发性高血压大鼠，研究者观察到卵巢切除的雌性大鼠的α多样性参数低于睾丸切除的雄性大鼠。β-雌二醇的给药消除了这种差异。在β多样性方面，雄性和雌性大鼠的菌群差异（去势雄性对比去势雌性）在给予β-雌二醇后消除。
这项研究创新性地揭示了ACE2基因缺失在雄性和雌性大鼠肠道菌群中导致的性别差异，以及肠道菌群在盐敏感性高血压中的性别特异性作用。通过Ace2缺失大鼠模型，研究者发现，雄性大鼠的肠道菌群对盐和色氨酸代谢通路的敏感性更高，这可能是雄性更易受盐敏感性高血压影响的原因之一。而雌性大鼠则表现出更强的缓冲能力，且其微生物群对高盐和Ace2缺失的变化具有更高的耐受性。研究还指出，在雌性大鼠中，1个ACE2等位基因即可对抗盐诱导的肠道菌群-色氨酸-吲哚通路的变化，并抑制血压上升。β-雌二醇的作用进一步表明，性激素在肠道菌群稳定性中的作用不可忽视。
总的来说，本研究不仅揭示了肠道菌群对高血压的性别特异性影响，还为未来高血压的性别化治疗提供了重要的理论支持。这些发现为理解盐敏感性高血压的性别差异提供了新的思路，并为通过调节肠道菌群来预防和治疗高血压带来了新的可能性。
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