女性乳腺癌已经超过肺癌成为常诊断的癌症，而肥胖增加了多种癌症的患病风险，包括乳腺癌。研究显示无论是绝经前还是绝经后的乳腺癌患者，肥胖与其较差的总生存率显著相关。然而，肥胖与乳腺癌之间的分子联系尚不清楚，肥胖相关乳腺癌（obesity-associated breast cancer, OABC）的调控机制仍有待进一步研究。

2024年9月16日Oncogene（中科院医学1区top，IF：6.9）杂志在线发表了新研究成果“单细胞转录组测序揭示肥胖相关乳腺癌独特的肿瘤微环境图谱”，该研究由山东大学齐鲁医院（青岛院区）高海东院长团队完成，肿瘤学研究平台张晓东和北京大学人民医院青岛医院赵广会为本研究的共同第一作者。

值得一提的是，天昊生物在该研究中全程参与了单细胞转录组测序相关的分析工作，受到客户的一致好评。

首先，作者利用10X Genomics平台对3例肥胖和3例非肥胖乳腺癌患者的肿瘤组织进行单细胞转录组建库测序，共发现了8种主要的细胞类型（图1），肥胖乳腺癌患者和对照间也表现出明显的瘤间异质性。

图1肥胖相关乳腺癌单细胞转录组图谱

对肿瘤上皮细胞进行重聚类分析，发现不同的亚群间表现出显著不同的转录及调控特征。利用拷贝数分析揭示了肥胖和非肥胖患者间拷贝数变异（CNV）的差异，肥胖患者上皮细胞的CNV分数显著高于非肥胖患者。同时，普通转录组数据也能证实CNV分析可以用于区分不同BMI乳腺癌患者的肿瘤（图2）。

图2 CNV分析可以区分不同BMI乳腺癌患者肿瘤

对髓系来源的细胞进行重聚类分析发现8个亚群，其中巨噬细胞Macro4在肥胖乳腺癌患者中显著增加，并且偏好性地高表达脂肪结合蛋白4（FABP4）。荧光染色实验也证实FABP4在肥胖乳腺癌患者Macro4细胞中更高表达，因此，推断Macro4亚群可能对于OABC代谢有重要作用。

通过转录因子分析发现NR1H3可能作为Macro4亚群中调控基因表达的关键转录因子，而且荧光染色证实了NR1H3在肥胖乳腺癌患者Macro4细胞中高表达。FABP4作为NR1H3的潜在靶点与NR1H3共定位在Macro4细胞中（图3）。

图3 FABP4与NR1H3共定位在Macro4细胞中

后续，对NR1H3在乳腺癌细胞系中的表达水平进行了检测，并通过敲低巨噬细胞NR1H3的表达和共培养实验证实了对乳腺癌细胞增殖的影响，而且显著抑制了FABP4的表达。另外，利用ChIP-qPCR等实验证实了NR1H3通过影响SREBP1 DNA序列实现对FABP4表达调控。有意思的是，在体实验证明FABP4+ Macro4细胞出现在肥胖的乳腺癌小鼠中，肥胖组小鼠的肿瘤生长明显快于非肥胖组。这些结果充分说明肥胖可以促进乳腺癌的进展（图4）。

图4 在体实验证实诱导肥胖能够促进乳腺癌肿瘤生长

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