阿托伐他汀是一种常用的降胆固醇药物，具有抗炎特性。它通过选择性抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶来发挥作用，该酶是胆固醇生物合成中的关键调节和速率控制酶。除了降胆固醇的作用之外，该药物还显示出“多效性”作用，包括抗炎、抗氧化、免疫调节、血管舒张、抗血栓形成和骨调节活性等。有报道发现阿托伐他汀在三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的结肠炎小鼠模型中具有免疫调节活性。但是很少有研究探讨阿托伐他汀在降低由硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导的结肠炎中的作用。

近期，来自天津医科大学总医院袁恒杰团队的科研人员在《Life Sciences》（IF=5.2，Q1）上发表研究论文。该研究使用5%葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导小鼠溃疡性结肠炎（UC），并给予适量阿托伐他汀治疗，样本送天昊生物进行Accu16S^®细菌绝对定量测序、非靶代谢组和转录组等多组学检测，发现阿托伐他汀缓解了DSS诱导的小鼠UC，降低了促炎细胞因子IL-6和TNF-α的水平，改善了肠道微生物群失调，增加了色氨酸及其代谢物的含量，增强了AhR和IL-22的表达水平，并促进了肠道紧密连接蛋白的表达。这些发现为他汀类药物在UC等炎症性肠病中的潜在应用提供了新视角。

英文题目：Atorvastatin improved ulcerative colitis in association with gut microbiota-derived tryptophan metabolism

中文题目：阿托伐他汀改善溃疡性结肠炎与肠道微生物来源的色氨酸代谢相关

期刊名： Life Sciences

发表时间：2024年6月7日

研究路线

研究方法

本研究使用6-8周龄雌性C57BL/6J小鼠，通过诱导急性结肠炎后给予阿托伐他汀治疗。系统性进行了组织病理学、ELISA、Accu16S®细菌绝对定量测序和非靶向代谢组、转录组测序等检测，探讨了肠道微生物群相关多组学的变化情况。

研究结果

阿托伐他汀对DSS诱导的结肠炎小鼠的改善作用

首先，评估阿托伐他汀对DSS诱导的结肠炎小鼠的影响。结果显示，DSS处理导致结肠长度和体重持续减少，DAI评分增加。与DSS组相比，阿托伐他汀组显著增加结肠长度和体重，降低DAI评分。HE染色和PAS结果表明，与正常组相比，DSS处理组出现严重的炎症特征，包括粘膜损伤、杯状细胞丢失、炎症细胞浸润和隐窝结构畸形。阿托伐他汀处理使粘膜完整性恢复，杯状细胞数量增加，炎症减轻，隐窝形态改善。此外，阿托伐他汀的改善效果略优于SASP，包括改善DAI评分和延长结肠长度。这些数据表明，阿托伐他汀显著改善了DSS处理的小鼠结肠炎症状。

图1、阿托伐他汀对DSS诱导的小鼠结肠炎的改善作用。

阿托伐他汀治疗影响的多种功能

为探讨阿托伐他汀对DSS诱导的结肠炎小鼠的改善作用机制，收集结肠组织并进行mRNA-seq测序。聚类分析将阿托伐他汀组与模型组区分开来。火山图显示出622个差异表达基因，包括265个上调基因和357个下调基因。阿托伐他汀显著调控了多种与炎症反应和细胞代谢相关的基因表达。

图2、阿托伐他汀治疗会影响多种功能。

阿托伐他汀改善了肠道菌群失调

为探讨阿托伐他汀对肠道菌群的影响，进行了16S扩增子绝对定量测序。结果表明，阿托伐他汀组的肠道菌群结构与正常组相似，而模型组与正常组和阿托伐他汀组显著不同。进一步分析发现，阿托伐他汀组的主要菌群丰度显著改变，包括拟杆菌门、厚壁菌门和变形菌门等。

图3、阿托伐他汀在缓解UC引起的肠道菌群紊乱方面的有益作用。

图4、鉴定3个实验组中差异显著的特征类群。

阿托伐他汀调控的差异代谢物

通过代谢组学分析，鉴定出阿托伐他汀对多种代谢物的调控作用。与模型组相比，阿托伐他汀组的肠道内容物中多种关键代谢物水平显著恢复，包括色氨酸及其代谢产物。这表明阿托伐他汀通过调节代谢途径对结肠炎具有治疗作用。

图5、阿托伐他汀改变了小鼠盲肠中代谢物的含量。

阿托伐他汀通过调节色氨酸代谢改善溃疡性结肠炎

进一步分析表明，色氨酸代谢途径是阿托伐他汀作用的主要影响途径。阿托伐他汀处理显著恢复了DSS处理组小鼠粪便中色氨酸及其代谢物的水平。此外，相关分析显示，肠道微生物与色氨酸代谢产物之间存在显著相关性，表明阿托伐他汀通过改善肠道菌群失调促进色氨酸代谢。

图6、阿托伐他汀通过调节色氨酸代谢来改善UC。

阿托伐他汀通过激活AhR-IL22通路减少肠上皮细胞通透性

免疫组化结果显示，DSS组小鼠结肠中紧密连接蛋白（如ZO-1和闭锁小带蛋白）表达显著降低，而阿托伐他汀处理后，这些蛋白的表达显著恢复。此外，阿托伐他汀通过激活芳香烃受体（AhR）和IL-22通路，进一步促进了抗菌肽和紧密连接蛋白的产生，从而提高了肠上皮细胞的完整性。

图7、阿托伐他汀通过激活 AhR-IL22 通路降低肠上皮细胞通透性。

研究结论

本研究表明，阿托伐他汀通过调节肠道微生物群和色氨酸代谢缓解了DSS诱导的UC症状，机制包括调节微生物群失衡、增加抗炎色氨酸代谢产物和修复肠道屏障。这些发现为他汀类药物在UC等炎症性肠病中的潜在应用提供了新视角。未来研究应进一步探讨其临床应用潜力。