2024年业已过半，上海天昊生物科研服务一直在路上，让我们一览半年内合作的医学方向高分文章（精选10篇），带您了解我们的部分技术服务体系。

DNA甲基化

1.郑树森院士团队于Cancer Communications杂志（IF：20.1，中科院1区）发表论文“SERPINE2通过抑制c-Cbl介导的EGFR泛素化和降解促进肝癌转移”

该研究首先基于公共数据库筛选，SERPINE2被确定为受DNA甲基化调控的肿瘤启动子（天昊生物提供该目的基因的甲基化测序服务，下图）。SERPINE2在肝癌组织中表达显著升高，并与肝癌患者的不良预后相关。SERPINE2通过增强细胞伪足形成、细胞黏附、癌症相关成纤维细胞活化、细胞外基质重塑和血管生成促进肝癌转移。免疫沉淀/质谱检测证实SERPINE2通过与表皮生长因子受体EGFR相互作用激活EGFR及其下游信号通路。在机制上，SERPINE2通过与E3泛素连接酶c-Cbl竞争来抑制EGFR的泛素化并维持其蛋白稳定性。此外，索拉非尼处理后肝癌细胞中EGFR被激活，SERPINE2敲低诱导的EGFR下调显著增强了索拉非尼对肝癌的治疗效果。此外，研究发现SERPINE2敲低也对乐伐替尼治疗有增敏作用。

2.郑州大学毛振兴团队于Environmental Pollution杂志（IF：7.6）发表了新研究成果“有机氯农药对2型糖尿病的联合作用：来自激素的内分泌干扰作用的见解”

有机氯农药（OCPs）暴露与2型糖尿病（T2DM）的关系仍存在矛盾，证据多集中于单一暴露。本研究旨在评估OCPs个体暴露和联合暴露与T2DM的关联，并探讨性激素及其受体甲基化水平在上述关联中的作用机制。采用病例对照研究设计，共纳入1812名研究对象。采用气相色谱-质谱法、液相色谱-串联质谱法和焦磷酸测序法分别检测血浆OCPs、血清性激素和全血性激素受体甲基化水平（天昊生物提供目的基因的甲基化测序服务，下图）。采用广义线性模型分析OCPs、性激素、性激素受体甲基化水平与T2DM的关系。采用基于分位数的g计算（QGC）和Bayesian Kernel机器回归（BKMR）评估联合暴露情况。通过调节中介模型评估性激素及其受体的甲基化水平的作用。调整协变量后，p,p’-DDE每增加一个单位（2.718 ng/ml），男性T2DM患病风险增加。在绝经前女性中，QGC和BKMR在OCPs与T2DM的关联中存在正向联合作用，在男性和绝经后女性中均存在正向联合作用，但差异无统计学意义。p,p’-DDE是产生正相关的大因素。此外，睾酮介导了21.149%的p,p’-DDE与T2DM的关联。位于CpG岛1的雄激素受体甲基化（ARm）调节了p,p’-DDE与T2DM的关联。OCPs个体暴露和混合暴露均与T2DM发病风险增加呈正相关。睾酮和ARm可能参与了OCPs与T2DM的相关过程，为研究OCPs对内分泌的不良影响及糖尿病的病因和控制提供了新的途径。

DNA羟甲基化

3.安徽医科大学卫生毒理学系徐德祥团队于Advanced Science杂志（IF：14.3，中科院1区）发表了新研究成果“产前1-硝基芘暴露可部分通过改变发育中大脑的DNA羟甲基化导致自闭症样行为”

孤独症谱系障碍是一种以社交障碍和刻板行为为特征的神经发育障碍性疾病。本研究旨在探讨产前暴露于机动车尾气中的关键成分1-硝基芘（1-NP）对小鼠孤独症样行为的影响。三箱社交实验发现产前1-NP暴露可引起断奶期孤独症样行为。膜片钳实验显示1-NP暴露的断奶幼鼠内侧前额叶皮层抑制性突触传递减少。免疫荧光发现产前1-NP暴露可减少胎儿和断乳幼鼠前额叶谷氨酸脱羧酶67 （GAD67）阳性中间神经元的数量。此外，产前1-NP暴露可延缓GAD67阳性中间神经元的切线迁移，并下调前脑中与中间神经元迁移相关的基因，如Nrg1, Erbb4和Sema3F。在机制上，产前暴露1-NP通过抑制胎儿前脑中的TET活性来降低中间神经元迁移相关基因的羟甲基化（天昊生物提供目的基因的羟甲基化测序服务，下图）。补充α-酮戊二酸（α-KG），TET酶的辅因子，可逆转1-NP诱导的中间神经元迁移相关基因特定位点的低羟甲基化。此外，α-KG可减轻1-NP诱导的胎儿前脑中间神经元迁移迟缓。后，母亲补充α-KG可以改善断奶子代1-NP诱导的孤独症样行为。综上所述，产前暴露1-NP部分通过改变发育大脑中中间神经元迁移相关基因的DNA羟甲基化而导致孤独症样行为。

4.安徽医科大学卫生毒理学系徐德祥团队于Environment International杂志（IF：10.3，中科院1区）发表了新研究成果“妊娠期补充α-酮戊二酸可通过表观遗传重编程改善砷诱导的雌性子代肝脏脂质沉积”

已发现环境相关水平的无机三价砷（iAsIII）可引起发育毒性。母亲暴露于iAsIII可导致成年后持久的肝脏脂质沉积。然而，iAsIII对肝脏发育危害的确切机制仍不清楚。在这项研究中，初发现妊娠期暴露于与环境相关浓度的iAsIII会干扰胎儿肝脏中的脂质代谢，并降低α-酮戊二酸（α-KG）的水平，α-KG是柠檬酸循环中重要的线粒体代谢物。此外，妊娠期补充α-KG减轻了生命早期暴露于iAsIII引起的肝脏脂质沉积。这种有益作用在雌性后代中尤其明显。α-KG通过肉碱棕榈酰转移酶1a（Cpt1a）基因的羟甲基化修饰部分恢复胎儿期肝组织的β-氧化过程（天昊生物提供目的基因的羟甲基化测序服务，下图）。β-氧化能力不足可能在母体亚砷酸暴露后成年期肝脏脂质沉积中起重要作用，补充α-KG可有效抵消β-氧化能力不足的影响。这些结果表明，妊娠期给予α-KG可以改善成年雌性子代由iAsIII引起的肝脏脂质沉积，这部分是通过表观遗传重编程β-氧化途径实现的。此外，α-KG有望成为砷诱导的肝发育毒性的干预靶点。

转录组

5. 中国医学科学院生物医学工程研究所黄鹏羽团队于Science Advances杂志（IF：11.7，中科院1区）发表新成果“通过扩增原代肝细胞的3D生物打印肝脏移植恢复肝功能衰竭小鼠的肝功能”

利用三维（3D）生物打印技术制作可移植的生物人工肝，有望解决供肝短缺的问题。本研究概述了团队构建3D生物打印肝脏的策略，使用体外扩增的原代肝细胞作为构建生物人工肝的肝细胞来源，因为它们具有安全性和增强的功能稳健性。此外，团队还开发了具有机械和流变特性以及打印能力的生物墨水生物材料，为3D生物打印量身定制。通过将3D生物打印的肝脏异位移植到酪氨酸血症或90%肝切除的小鼠肠系膜上，有效地恢复了失去的肝功能，从而延长了肝损伤小鼠的寿命。值得注意的是，在我们的3D生物打印肝脏中加入了人工血管，从而可以与宿主血管进行生物分子交换，从原则上证明了生物人工肝与宿主血管系统的快速整合。这一模式强调了移植在治疗肝衰竭疾病方面的治疗潜力（天昊生物为本研究提供了RNA测序服务，下图）。

6.哈尔滨医科大学附属第六医院李昭铸团队于Biomaterials Research杂志（IF：8.1）发表新成果“利用尿液中干细胞来源的外泌体（USC-Exos）通过miR-122-5p/SOX2轴抑制梗阻性肾损伤中的纤维化和炎症”

团队检测了USC-Exos及其miR-122-5p在梗阻性肾损伤中的作用（天昊生物为本研究提供了miRNA测序服务，下图）。这些外泌体具有抗纤维化和抗炎活性。SOX2是单侧输尿管部分梗阻（PUUO）模型的核心基因，与肾功能呈负相关。研究证实了miR-122-5p与SOX2的结合关系。miR-122-5p的抗炎和抗纤维化作用被抑制，表明miR-122-5p通过抑制SOX2的表达发挥抗炎和抗纤维化作用。体内实验中，PUUO组造模后出现典型的梗阻性肾损伤。USC-Exo治疗后肾盂形态明显改善，炎症及纤维化程度减轻。这些结果证实USC-Exos中miR-122-5p靶向SOX2是梗阻性肾损伤术后恢复治疗的新分子靶点。

7.河南省肿瘤医院刘莺团队于Clinical and Translational Medicine杂志（IF：7.9）发表新临床研究成果“可切除局部晚期胃癌的综合多组学分析:在一项单中心、开放、单组2期试验中评估新辅助卡瑞利珠单抗治疗和化疗的疗效”

本研究共纳入60例患者，其中55例行胃切除术。其中5例（9.1%）达到病理完全缓解（pCR），11例（20.0%）接近pCR。未观察到非预期的治疗相关不良事件或围手术期死亡，且该方案具有可控的安全性。通过多组学分析发现的分子变化与治疗应答相关，凸显出HER2阳性和CTNNB1突变与治疗敏感性和良好预后之间的关联。免疫细胞浸润分析和多色免疫荧光进一步支持了这一发现。表达数据揭示了4个基因（RALYL, SCGN, CCKBR, NTS）与不良响应相关的风险模型（天昊生物为本研究提供了RNA测序服务，下图）。此外，治疗后CD8+ T淋巴细胞浸润与病理反应呈正相关。这些发现表明PD-1抑制剂联合mFOLFOX6方案治疗局部晚期胃癌疗效确切，不良反应可接受。需要延长随访时间以确定治疗响应持续时间。这项研究为制定精准的新辅助治疗方案奠定了重要基础。

m6A RNA甲基化

8.南京鼓楼医院蒋青及徐兴全团队于Experimental and Molecular Medicine杂志（IF：9.5）发表新成果“WTAP介导m6A修饰FRZB通过Wnt信号通路在骨关节炎中引发炎症反应”

骨关节炎（OA）是常见的关节炎类型。然而，确切的发病机制仍不清楚。越来越多的证据表明，N6-甲基腺苷（m6A）修饰可能在OA发病机制中发挥重要作用。本研究旨在探讨m6A写蛋白在骨关节炎软骨中的作用及其潜在机制。在m6A甲基转移酶中，WTAP在临床骨关节炎软骨中的表达差异显著。WTAP调节人软骨细胞的细胞外基质降解、炎症和抗氧化。机制上，通过甲基化RNA免疫沉淀测序（MeRIP-seq）和RNA测序（天昊生物提供，下图），评估了骨关节炎软骨中m6A修饰和相关下游靶点，结果表明分泌型Wnt拮抗剂FRZB在骨关节炎软骨中表达异常降低并伴有高度m6A修饰。在体外，失调的WTAP通过靶向调控FRZB对β-catenin表达产生积极影响，终导致软骨细胞的损伤表型。关节腔内注射腺相关病毒-WTAP可缓解小鼠OA进展，而Wnt/β-catenin激活剂可逆转这种保护作用。综上所述，本研究揭示了WTAP依赖的RNA m6A修饰通过转录后调控FRZB mRNA促进Wnt/β-catenin通路激活和OA进展，从而为OA治疗提供了潜在有效的治疗策略。

多组学

9.济宁医学院附属医院医学研究中心张斌团队于Cell Reports Medicine杂志（IF：11.7，中科院1区）发表新研究成果“PIK3CA突变肿瘤细胞释放花生四烯酸（AA），通过诱导染色质重塑引发结肠上皮的恶性转化”

关键基因突变对结直肠癌（CRC）的发生至关重要；然而，突变的肿瘤细胞如何影响周围正常细胞促进肿瘤进展尚未明确。在本研究中，团队发现PIK3CA突变的肿瘤细胞通过旁分泌外泌体花生四烯酸（AA）诱导的H3K4三甲基化来传递致癌信号并导致肠上皮细胞（IECs）的恶性转化。机制上，PIK3CA突变维持SGK3-FBW7介导的cPLA2蛋白稳定性，导致AA合成增加，AA通过外泌体转运并在IECs中积累。转移的AA直接结合Menin蛋白并加强Menin和MLL1/2甲基转移酶的相互作用。后，VTP50469（Menin-MLL相互作用的抑制剂）和阿培利司联合应用可协同抑制携带PIK3CA突变的PDX肿瘤。综上所述，这些发现揭示了PIK3CA突变肿瘤细胞和IECs之间的代谢联系，强调了AA作为具有PIK3CA突变的CRC患者治疗的潜在靶点（天昊生物在本次研究中协助团队承担了ATAC-seq、RNA-seq、WGS拷贝数检测、DNA甲基化等多组学实验和分析工作）。

细胞系鉴定

10.中国科学院上海药物研究所黄敏团队于Cancer Research杂志（IF：12.5，中科院1区）发表新成果“在非小细胞肺癌中致癌性KRAS诱导精氨酸营养缺陷并对SLC7A1抑制的治疗易感性”

为了满足癌症的代谢需求，癌细胞中的尿素循环经常被重新配置。阐明致癌信号介导尿素循环重编程的潜在机制有助于识别可作为靶点的代谢缺陷。在本研究中，团队发现在非小细胞肺癌（NSCLC）中KRAS的致癌激活使精氨酸琥珀酸合成酶1（ASS1）的表达沉默，ASS1是一种催化从天冬氨酸和瓜氨酸产生精氨酸的尿素循环酶，从而将天冬氨酸的利用转向嘧啶的合成，以满足DNA复制的高需求。具体来说，KRAS信号通路以组蛋白去乙酰化酶3依赖的方式促进ASS1基因启动子区域的低乙酰化状态，这反过来又阻碍了c-MYC对ASS1转录的募集。在KRAS突变的NSCLC细胞中，ASS1的抑制损害了精氨酸的生物合成，并导致依赖于精氨酸跨膜转运蛋白SLC7A1来输入细胞外精氨酸。在患者来源的类器官和异种移植模型中，去除SLC7A1可抑制KRAS驱动的NSCLC生长。综上所述，这些发现揭示了致癌的KRAS在重塑尿素循环代谢中的作用，并确定了SLC7A1介导的精氨酸摄取是KRAS突变NSCLC的治疗易感因素（天昊生物提供了多种细胞系的鉴定工作，下图）。

关于天昊

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