重度抑郁症(MDD)是一种常见的精神疾病，影响着全世界超过2.4亿人。MDD是世界各地致残的主要原因之一，极大地加重了全球疾病负担。近日，东南大学附属中大医院心理精神科徐治课题组从DNA甲基化这一表观遗传方向分别发现“HTR1A和HTR1B甲基化结合应激/基因型与抗抑郁疗效相关”、“联合HTR1A/1B甲基化和人类功能连接组识别MDD患者”，在MDD研究领域连续发表2篇高水平文章。天昊生物有幸参与了其中的HTR1A/1B基因目的区域甲基化测序及SNP基因分型等工作，让我们一起简单了解下研究内容吧。

第一篇 01

第一篇文章于2022年2月正式发表在Psychiatry and Clinical Neurosciences杂志（IF：12.145）。HTR1A和 HTR1B受体在抗抑郁活性中发挥重要作用，同时，DNA甲基化与MDD及抗抑郁疗效相关。该研究旨在探讨HTR1A和HTR1B甲基化联合应激/基因型对抗抑郁疗效的影响。

研究方法：

共有291名MDD患者和100名健康对照组接受了生活事件量表(LES)和儿童创伤问卷(CTQ)作为应激评估。检测了参与抗抑郁机制的HTR1A和HTR1B的8个单核苷酸多态性(SNPs)。评估了HTR1A和HTR1B的181个CpG位点的甲基化状态。所有MDD患者在抗抑郁治疗2周后被分为有反应(RES)和无反应(NRES)组。对甲基化、NLES/CTQ评分与基因型之间的相互作用进行逻辑回归分析。其中选择HTR1A的2个CpG岛（1135bp）和HTR1B的4个CpG岛（1237bp）进行测序，并将其均分成5个区域（如下图）。

研究结果：

在MDD患者和健康对照组之间，HTR1A的5个区域和HTR1B的5个区域平均甲基化水平没有发现显著差异。然而，MDD组的HTR1B-3-135和HTR1B-5-165甲基化显著高于健康对照组(下图2a)。

结合LES和CTQ的应激评估测试结果，按照负性生活事件（NLES）得分分组，发现HTR1A-2-172和HTR1A-2-196甲基化在高低两组间显著不同（上图2b）。HTR1B中单个CpG位点的DNA甲基化在两个NLES组间无显著差异。此外，CTQ与HTR1A/HTR1B甲基化无显著相关性。

HTR1A或HTR1B的CpG位点在抗抑郁药反应的RES和NRES组间无显著差异。此外，在选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）或性别亚组中没有发现显著差异。然而，在非SSRI亚组中，NRES组HTR1A-2-143的甲基化高于RES（如上图2c）。

HTR1A-2-143的甲基化与CTQ评分之间的相互作用显著影响治疗效果（下表）。HTR1A-2-143的高甲基化结合CTQ高评分导致治疗效果较差。然而，对于抗抑郁疗效NLES评分与HTR1A/HTR1B甲基化之间没有显著的相互作用。

HTR1A和HTR1B中的8个SNP成功地进行了基因分型，没有一个SNP在MDD患者和健康对照组之间或RES和NRES之间显示出显著差异。在rs6298基因型和HTR1B-3-61甲基化的回归模型中，相互作用项（HTR1B-3-61 by rs6298 AA/AG）与抗抑郁药物的更好响应相关（下表）。

研究结论：

低HTR1A-2-143甲基化与亚组更好的抗抑郁疗效有关。低HTR1A- 2-143甲基化结合低CTQ评分与更好的抗抑郁疗效相关。HTR1B高甲基化与rs6298 AA/AG基因型之间的相互作用影响更好的抗抑郁疗效。

第二篇02

第二篇文章于2022年11月正式发表在Psychiatry Research杂志（IF：11.225）。该研究旨在利用机器学习方法识别与MDD诊断相关的HTR1A/1B甲基化和静息态功能连接(rsFC)，然后尝试基于识别的特征构建MDD诊断的分类模型。

研究方法：

收集所有参与者的外周血样本，部分参与者进行静息状态fMRI扫描。计算HTR1A/1B甲基化和rsFC等特征。然后，将表观遗传学和神经影像学的初始特征集分别输入到全相关特征选择中，以产生显著的MDD诊断判别能力。基于所识别的特征构建和评估随机森林分类器。此外，采用SHAP方法对诊断模型进行解释。

研究结果：

下表中总结了对具有不同特征子集的机器学习(ML)模型的分类性能使用5倍交叉验证，为分类器的普遍适用性提供了很好的估计。结果表明，采用HTR1A/1B甲基化和rsFC变量的ML模型优于单独采用DNA甲基化或rsFC变量的ML模型，其准确性为81.78%，AUC为0.8948。

研究结论：

结合来自MDD表观遗传学和脑放射学特征的多维信息，可获得较高的分类精度。该方法有助于临床准确诊断MDD，进一步探索MDD的发病机制。

往期相关链接：

回顾DNA甲基化百年研究历史；