结直肠癌（CRC）已成为2020年全球第三大常诊断的恶性肿瘤，也是全球癌症相关死亡的第三大原因。尽管近些年来结直肠癌的诊断和治疗有显著的提高，然而，对于晚期肿瘤由于缺乏早期诊断和有效干预，结直肠癌变得难以治疗，并导致转移，预后差。这些不良的治疗结果强调需要更好地了解结直肠癌发生、进展和扩散的机制。

N6-甲基腺嘌呤（m6A）甲基化作为真核mRNA中丰富的转录后修饰，在mRNA剪接、衰变、稳定性、翻译和核输出的调控中起着关键作用。近年来，多个m6A调节因子被报道在结直肠癌中异常调节，并作为癌基因或肿瘤抑制因子，在肿瘤的发生和发展中发挥重要作用。m6A调节因子亦可作为CRC的有前途的诊断生物标志物和潜在的治疗靶点。

近日，天昊生物合作客户在结直肠癌m6A RNA甲基化方向发现了新的作用机制，为结直肠癌诊疗提供了新的见解。

文章1：METTL16促进糖酵解代谢重编程和结直肠癌进展

中国科学技术大学附属第一医院检验科王昊团队和中山大学附属第五医院临床检验科江冠民团队合作在Journal of Experimental & Clinical Cancer Research（IF：11.3）杂志发文，报道了m6A甲基转移酶复合物METTL16在CRC中的新功能。

本研究首先发现METTL16在CRC中高表达，并且与患者的较差预后相关。体外及体内实验证实METTL16促进CRC进展。进一步发现SOGA1是METTL16的直接下游靶点，参与METTL16介导的糖酵解和CRC进展（图1）。METTL16通过结合“阅读器”IGF2BP1显著增强SOGA1的表达和mRNA的稳定性。随后，SOGA1促进AMP活化蛋白激酶（AMPK）复合体泛素化，抑制其表达和磷酸化，从而上调丙酮酸脱氢酶激酶4（PDK4），一个控制葡萄糖代谢的关键蛋白。此外，阴阳1（YY1）可以通过直接结合METTL16的启动子转录抑制其在CRC细胞中的表达。临床资料显示，METTL16表达与SOGA1、PDK4呈正相关，与结直肠癌患者预后不良有关。

图1 MeRIP-seq结合RNA-seq发现METTL16潜在下游靶点

该研究表明METTL16/SOGA1/PDK4轴可能是CRC的有希望的治疗靶点（图2）。此外，2022年，该团队在Cell Death & Disease（IF：9.0）杂志上也报道了TCF4/HuR介导METTL14在结直肠癌中的作用（https://doi.org/10.1038/s41419-021-04459-0）。

值得一提的是，天昊生物为两项研究中寻找METTL14或METTL16的下游靶点提供了MeRIP-seq（m6A测序）服务。

图2 METTL16在CRC进展中促进SOGA1 m6A修饰的机制图

文章2：通过减少miRNA结合和m6A修饰，BET1L的遗传调控导致结直肠癌易感性

南京医科大学公共卫生学院王美林团队在Cancer Research（IF：11.2）杂志发文，揭示了m6A相关的遗传变异在结直肠中的重要影响，为m6A领域的研究提供了新的思路。

该研究首先分析了来自8,533个个体的miRNA表达谱并整合遗传分析，以评估miRNA结合位点改变对结直肠癌风险的影响。结果发现BET1L 3’UTR中的单核苷酸多态性rs11245997与结直肠癌风险显著相关（图3）。rs11245997 A等位基因通过破坏miR-140-3p结合促进BET1L的表达。它还减少了BET1L的m6A修饰，通过m6A甲基转移酶（METTL14和WTAP）和m6A去甲基化酶ALKBH5介导的机制上调了BET1L的表达水平。此外，BET1L的高表达与肿瘤分期晚期和患者预后差有关。在体外和体内，BET1L表达的增加促进了结直肠癌细胞的生长，miR-140-3p的过表达可以部分挽救这种生长。RNA测序和通路分析表明，BET1L通过调控HSD17B7、CYP27B1和COMT与类固醇生物合成途径相关。这些发现为BET1L基因变异参与结直肠癌的发生和发展提供了见解。

图3鉴定与结直肠癌风险相关的miRNA和遗传变异的示意图

miRNA表达谱和遗传变异的整合鉴定出rs11245997是一种与结直肠癌风险相关的变异，它可以减少miR-140-3p结合和m6A修饰，导致BET1L上调，从而促进结直肠癌的发生（图4）。值得一提的是，天昊生物为本研究提供了转录组测序及分析服务。

图4 BET1L rs11245997在结直肠癌中的调控及功能机制图

关于天昊

上海天昊生物科技有限公司，2008年4月创建于上海浦东张江高科技园区。2014年天昊生物被评为“高新技术企业”。2018年1月，天昊生物获得“科技型中小企业”荣誉称号。2018年3月天昊生物荣获“浦东新区企业研发机构”称号，2023年被评为“上海市专精特新中小企业”。

目前天昊生物在人类医学遗传、动植物和微生物领域已经涵盖了科研服务体系超过100类，迄今已经为国内外近1300多家科研院校、医疗单位和生物公司提供了超过2万多项科研技术服务。