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2019年12月m6A  RNA甲基化研究总结
 
 

    2019年12月份m6A RNA甲基化文章数量有大幅增长(Epub时间最早也在12月),这也为2019年m6A RNA甲基化领域的研究画上了完美句号。在12月份10分以上共计17篇文章,包含5篇综述论文(大脑发育、癌症、胃肠道肿瘤、植物和m6A调控5个方向);6篇肿瘤方向研究论文(肝癌、肝母细胞癌、肺癌、结肠癌、结直肠癌、黑色素瘤),这6篇文章中5篇来自Molecular Cancer杂志(201911m6A RNA甲基化研究总结,MC杂志对m6A方向征文),1篇来自Nature Communications;另外6篇文章方向各不相同,接下来挑选其中部分文章进行总结介绍。
 
 

    中山大学肿瘤防治中心徐瑞华、鞠怀强课题组发现lncRNA LINRIS能够稳定m6A reader蛋白IGF2BP2,阻断其泛素化,这一过程也阻止了IGF2BP2的自噬降解。因此,敲低LINRIS减弱了IGF2BP对其下游的影响,特别是MYC介导的糖酵解过程。虽然这篇文章没有直接涉及m6A相关的实验,但是对lncRNA-“reader”-m6A-“target”这一信号轴的机制研究是个较好的参考,前期我们的文案总结也提到过相应的信息(2019国自然最全m6A RNA甲基化解析circRNA m6A修饰文献总结及思路分析)。
 

    中山大学药学院王红胜课题组中山大学肿瘤防治中心陈丽昆团队发现METTL3能够增加miR-143-3p前体的剪接,进而促进miR-143-3p的成熟,而miR-143-3p通过抑制VASH1的表达增强了体外血脑屏障模型的侵袭能力和肺癌的血管生成。因此METTL3-m6A-miRNA-VASH1信号轴对于肺癌脑转移具有重要作用。m6A修饰能够促进miRNA成熟过程,这一内容在以前的文章中也有相关介绍(m6AmiRNA研究案例)。
 

    R-loops是由RNA:DNA的杂合链和未配对的单链DNA形成的特殊核酸结构,是哺乳动物细胞中基因组不稳定性的一个来源。这篇文章证明了m6A修饰能在人类多能干细胞的多数RNA:DNA链中被检测到。同时证明了含有m6A的R-loops在G2/M期间积累,在细胞周期的G0/G1期消失,而促进mRNA降解的m6A reader YTHDF2在细胞分裂时与R-loop富集的位点相互作用。因此,YTHDF2敲除导致R-loop水平增加,细胞生长迟缓以及γH2AX的积累—哺乳动物细胞中DNA双链断裂的一种marker。这项结果表明,m6A调控R-loops的积累,意味着这种修饰在保护基因组稳定性方面的作用
值得一提的是中科院和清华团队在2019年10月份于Cell Research上曾报道m6A修饰能够促进共转录的R环形式以阻止Pol II通读活性,从而实现转录终止。(201910m6A RNA甲基化研究总结
 

    这篇文章是较为罕见的做组织m6AMeRIP-seq!Nature Cell Biology杂志曾在20194月发表人类胎儿组织m6A修饰图谱,另外Molecular Cell杂志在201910月发表人和小鼠多种组织中m6A甲基化图谱,详见201910m6A RNA甲基化研究总结
 
    这项研究通过下一代测序分析了组织中m6A RNA甲基化。我们发现,在健康小鼠和人类心脏中,大约四分之一的转录本表现出m6A RNA甲基化。在进展到心力衰竭期间,我们观察到m6A RNA甲基化的变化超过了小鼠和人类基因表达的变化。m6A RNA甲基化改变的RNA主要与代谢和调控通路有关,而RNA表达水平的改变主要表现为结构可塑性的改变。机制上看,我们可以将m6A RNA甲基化与改变的RNA翻译和蛋白质生产联系起来。有趣的是,差异甲基化但无差异表达的RNA显示了不同的多聚体占用率,这表明在心脏中翻译的调节与转录无关。此外,与对照组相比,心肌细胞条件性敲除RNA去甲基化酶Fto的小鼠表现出心脏功能受损。
    我们可以证明m6A图谱在心肌肥大和心力衰竭时发生改变。m6A RNA甲基化改变导致蛋白质丰度的改变,与mRNA水平无关。这揭示了一种新的与转录无关的翻译调控机制。因此,我们的数据表明,调控诸如m6A甲基化等表观转录过程可能是一个有趣的治疗干预靶点。
 

    支配少突胶质细胞系成熟的分子机制尚不清楚。近来研究表明,哺乳动物mRNA中最常见的内部修饰m6A在多种发育过程中起着关键作用。这篇文章证明了少突胶质细胞谱系的发展伴随着许多转录本m6A修饰的动态变化。在体内条件下,m6A writer必要组分METTL14的失活导致少突胶质细胞数量减少和中枢神经系统的低髓鞘化,尽管少突胶质细胞前体细胞(OPC)数量正常。体外Mettl14敲除破坏有丝分裂后少突胶质细胞成熟,对OPC和少突胶质细胞转录组有不同的影响。此外,少突胶质谱系细胞中Mettl14的缺失会导致大量RNA转录本的异常剪接,包括那些编码重要的副结成分神经束蛋白155 (NF155)的转录本。总之,这项研究结果表明,动态RNA甲基化在少突胶质细胞发育和中枢神经系统髓鞘形成中起着重要的调控作用
 

    各种甲基转移酶和去甲基化酶催化m6A和m6Am的甲基化和去甲基化,但目前仍缺乏由甲基转移酶/去甲基化酶唯一介导的精确的甲基化图谱。因此,这篇文章的团队开发了m6A-交联-外切酶-测序方法(m6ACE-seq),以定量的单碱基分辨率绘制转录组范围的m6Am6Am图谱这项方法能够实现由每个已知的甲基转移酶或去甲基化酶唯一介导的不同甲基化图谱的绘制
    图谱揭示了METTL16间接影响多种甲基化目标,超出了其一致的目标基序(motif),并强调了其在精确映射基于PCIF1的m6Am时的重要性。与RNA去甲基化不同,ALKBH5和FTO反而能维持其调控位点以非甲基化的稳定状态存在。在FTO s缺失的情况下,m6Am的异常干扰了snRNA与核输出机制的相互作用,可能导致异常的pre-mRNA剪接事件。
 
 
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