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天昊新文:原发肿瘤和cfDNA的HER2拷贝数定量为HER2阳性早期乳腺癌提供了额外的预后信息


上海天昊生物 
 

C-erbB2(HER2)的扩增或过表达在大约15%-20%的乳腺癌中被报道。抗HER2靶向治疗显著改善了HER2阳性乳腺癌的预后。然而,HER2拷贝数与接受辅助治疗的HER2阳性乳腺癌患者预后之间的定量关系仍存在争议。另外,很少有研究将重点集中在辅助治疗人群上,以说明血浆cfDNA的HER2拷贝数中的潜在应用价值。

 


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近日,福建医科大学附属协和医院乳腺外科王川教授、傅芳萌博士研究团队联合上海天昊生物研发团队The Breast杂志发表题为“HER2 copy number quantification in primary tumor and cell-free DNA provides additional prognostic information in HER2 positive early breast cancer”的研究,利用天昊基因专利技术(专利号:PCT/CN2012/081212)多重核酸分析技术(CNVplex®检测接受辅助治疗HER2阳性乳腺癌原发肿瘤和术前血浆cfDNAHER2拷贝数这项研究明确了CNVplex®技术在肿瘤组织及cfDNAHER2拷贝数定量检测的可行性和优势;通过检测结果评估了cfDNA接受辅助治疗人群中作为一种非侵入性方法来确定HER2拷贝数的潜在价值;并探讨了肿瘤组织和cfDNAHER2拷贝数在接受辅助治疗HER2阳性乳腺癌中作为分子预后标志物的可行性

 

在本项研究中,研究人员利用了天昊基因专利技术CNVplex®对乳腺癌患者肿瘤组织和血浆cfDNA样本HER2拷贝数变异进行检测,让我们简单了解下文章的主要结果吧:

 

研究团队收集了202例患者的乳腺肿瘤和相应的癌旁组织,并收集了其中165例患者及20例健康对照的血浆样本,利用CNVplex®技术检测HER2拷贝数变异。相关样本信息及研究设计如图1


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图1 研究设计示意图

 

作者首先对CNVplex®检测HER2拷贝数的准确性进行评估。研究发现荧光原位杂交(FISH)信号强度和CNVplex®检测出HER2扩增程度高度相关(图2A),FISH阳性肿瘤的拷贝数明显高于FISH非扩增肿瘤和癌旁组织 (图2B)。而且发现组织中HER2蛋白的染色强度与的HER2拷贝数之间存在相关性(图2C)。CNVplex®用于评估HER2扩增的HER2基因拷贝数的cutoff值(2.38)由ROC曲线确定,曲线下面积为0.963(图2D)。综上,提示CNVplex®检测HER2拷贝数具有较高的准确性。


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2 评估CNVplex®HER2拷贝数的检测

 

cfDNA预测肿瘤组织中HER2扩增的ROC曲线下面积为 0.703cfDNA的阳性cutoff值为1.98(图3A),提示cfDNAHER2扩增结果与FISH结果的一致性相对有限。接下来,作者探讨了影响个体间血浆HER2拷贝数水平的因素。FISH阳性队列中cfDNA的拷贝数显著高于FISH阴性队列(图3B),并与CNVplex®检测到的癌组织中的拷贝数成正比(图3C)。较大的肿瘤(T2/3)和腋窝淋巴结转移倾向于与较高的cfDNA拷贝数相关,其具有边界统计学意义(图3D-E)。作者还发现高Ki6735%)和阴性激素受体与更高的HER2拷贝数显著相关(图3F-G)。这些结果可以解释cfDNAFISH结果一致性相对较低的原因。


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评估CNVplex®对血浆cfDNA样本HER2拷贝数检测

 

为了探讨HER2阳性乳腺癌患者中HER2拷贝数的预后价值,169例诊断为HER2阳性乳腺癌患者被纳入到预后分析中(其中101例患者接受靶向辅助治疗,相关排除标准参考图1)。最终,有157例患者使用CNVplex®定义的组织HER2拷贝数用于研究拷贝数与预后的关系,并对121例患者cfDNA拷贝数进行分析。采用X-tile优化cutoff值,生成了基于组织拷贝数的三层评分系统(图4A)和基于cfDNA拷贝数的两层评分系统(图4B)。分析显示,肿瘤组织中的高/中拷贝数和cfDNA中的高拷贝数对生存具有显著的预后价值。另外,对接受辅助曲妥珠单抗治疗的患者进行亚组分析,组织高拷贝仍具有显著的预后价值(图4C),同样地,接受曲妥珠单抗治疗的患者cfDNA高拷贝也预示着较差的预后(图4D)。


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不同HER2拷贝数患者的无病生存率

 

采用多变量生存分析来确认HER2拷贝数评分系统的预后价值。组织的三分层系统和血浆的两分层系统在校正年龄、肿瘤大小、腋窝淋巴结状态、激素受体状态、组织学分级和Ki67后仍保持独立的预后价值。此外,使用多变量Cox回归系数来生成基于组织拷贝数的列线图预测3年无病生存的概率(图5A)。通过Harrell’s一致性指数和校准曲线(图5B)评估列线图的效果。在鉴别和校准方面,列线图显示出良好的预测效能。因此,可以总结出HER2拷贝数的肿瘤组织分层在预后预测中具有巨大的潜力,作者也揭示了cfDNA拷贝数的独立预后价值。
采用时间依赖决策曲线分析(DCA)进一步证实肿瘤组织中HER2拷贝数分层所带来的临床获益。多变量生存分析(不包括组织拷贝数)中具有独立预后价值的临床病理特征被纳入以构建基于临床病理因素的预测模型。通过FISH(扩增/非扩增)评估的HER2基因拷贝数扩增状态被添加到基于临床病理因素的模型中,以生成基于FISH的模型,但其并未提供额外的净获益。然而,将CNVplex®评估的组织拷贝数分层系统添加到临床模型中,可以在风险阈值范围内看到显著提高的临床获益(图5C),进一步证实HER2阳性乳腺癌肿瘤组织HER2拷贝数的绝对定量在临床实践中的潜在应用价值。


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5 基于组织拷贝数的列线图和列线图评价

 

因此,这项研究首次报道了CNVplex®作为肿瘤组织及cfDNAHER2拷贝数定量检测方法的可行性HER2的拷贝数定量评估在风险分层中具有巨大的应用潜力。研究也发现,在接受辅助治疗HER2阳性乳腺癌人群中cfDNAHER2拷贝数作为一种预后生物标志物的潜力。


 

 

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