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RNA m6A修饰放大招!它究竟对恶性胶质瘤做了什么?
        RNA的m6A修饰,在一系列的CNS机理文章问世后,仿佛陷入了短暂的平静。不记得RNA的m6A修饰的小伙伴,请看此帖(幸福来得太突然! 天昊生物(m6A)RNA甲基化测序(MeRIP-Seq)技术平台解锁上线)。
        但通过今年的基金项目来看,RNA m6A修饰的研究工作已经逐渐登上了生命科学领域的倍受瞩目的舞台。
        在小张聊科研微信公众号中的总结内容显示:2017年基金委共接收项目申请190840项,经初步审查和复审后共受理187135项。,涉及到RNA甲基化、m6A、RNA甲基转移酶METTLE家族蛋白的课题有超过8项,其中6项为面上项目,总资助经费近400万元:

生物钟基因BMAL1在人类胚胎干细胞分化中的作用及其mRNA甲基化的调控 
piRNA调节m6A  RNA甲基化参与MM发生发展的机制研究 
m6A甲基化作用下的circHOOK3/miR558/  TGFβR1调控轴影响神经母细胞瘤发生、发展的作用机制
RNA甲基化酶METTL14介导的lncRNA-m6A修饰在肝癌干细胞中的作用及机制研究 
香烟凝集物通过RNA-m6a甲基化修饰调控miRNA-25成熟在胰腺癌致病机制中的作用 
CDCP1 m6A  RNA甲基化调控在膀胱癌发生发展中的作用及其机制 
METTL3通过介导pri-miR-145的m6A甲基化抑制肾癌恶性进展的机制研究 
WTAP介导的甲基转移酶复合物METTL3-METTL14激活调控脓毒症肺微血管内皮损伤中hnRNP 
 A2/B1 mRNA m6A甲基化修饰

       近日,RNA m6A 甲基化研究领域权威科学家何川教授的最新文章见刊Cancer Cell,揭示了RNA m6A修饰参与恶性胶质瘤的发生,并且这个过程涉及了RNA去甲基化,lncRNA结合调控,细胞核RNA结合蛋白调控等多个过程的相互“纠缠”。这么复杂的调控网络,更是将RNA的甲基化修饰推向了新的关注高度。
 
       到底RNA 的m6A修饰在恶性胶质瘤发生中扮演了什么角色呢?到底m6A修饰在这种复杂的多因素调控网络中如何促进肿瘤发生的呢?一起来读读看吧!
 
 
文章题目: m6A去甲基化酶ALKBH5通过稳定FOXM1表达和细胞增殖实现胶质母细胞瘤样干细胞的致瘤性维持
发表时间:2017年4月
影响因子:27.407
 
基本梗概:



 
         ALKBH5 (绿色)在胶质母细胞瘤样干细胞中(GSCs)高表达。沉默 ALKBH5基因可以抑制患者来源的GSCs的增值。通过整合转录组测序和m6A测序后motif分析定位了部分 ALKBH5 靶基因, 其中包括了转录因子FOXM1。 ALKBH5 可以对 FOXM1初始转录本进行去甲基化,进而促进POXM1的表达。进一步研究发现,在这个过程中,FOXM1基因反义链转录出的长链非编码RNA(FOXM1-AS),可以促进ALKBH5 对FOXM1 初始转录本的去甲基化作用。去除ALKBH5或者FOXM1-AS可以破坏GSCs的致瘤性。 HuR为核内RNA结合蛋白,倾向于结合非m6A甲基化的RNA,所以HuR在ALKBH5对FOXM1的调控过程中,通过结合FOXM1初始转录本的3UTR区,进一步促进其表达。
 
主要研究思路:
1 .阐明ALKBH5和肿瘤(胶质母细胞瘤样干细胞)的直接关系

 
 

2 .因为ALKBH5是m6A去甲基化酶,于是寻找下游靶基因;下图为本文核心基因FOXM1的筛选过程。


 
206:在2个细胞系中都表达差异变化超过2倍的交集基因。
85:在2个细胞系,以及m6A测序中都发生表达差异变化超过2倍的交集基因。
12: 85个基因中,存在m6A修饰peak变化的基因
FOXM1:Ingenuity Upstream Regulator Analysis提示FOXM1具有最高Z值,为最可能的与GSC增值相关靶基因。
 
3 .一系列试验证明ALKBH5通过去甲基化促进FOXM1表达。


 
4 .FOXM1存在一个同一基因组转录来源的互补lncRNA,进一步利用RIP和RNA-pull-down试验发现这个lncRNA可以促进FOXM1初始转录本与ALKBH5的相互作用。而且,这个lncRNA在ALKBH5对FOXM1的调控过程中是不可或缺的。


 
 
结论:
        m6A去甲基化酶ALKBH5通过m6A去甲基化机制,稳定FOXM1表达和细胞增殖,从而实现胶质母细胞瘤样干细胞的致瘤性维持,而这个过程中需要FOXM1的反义lncRNA参与。




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