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硬货---足足37个!!肿瘤体细胞突变功能/驱动基因预测软件概要
 
 
 
 
        这张图来源于2017年的一篇肿瘤NG 综述文章---Functional variomics and network perturbation: connecting genotype to phenotype in cancer。它记录了COSMIC---肿瘤体细胞突变数据库在过去十几年里,每一年注释的肿瘤体细胞突变数量的变化。我们可以看到,这一数量正处于急速的上升状态。
 
       到目前为止,人类基因组编码区检测到的肿瘤体细胞突变已经超过300万个,而其中只有极少部分完成了功能注释。虽然都是基因组的变异,但哪些是驱动变异,哪些是乘客变异,哪些变异可以真正影响肿瘤的进程,一直是肿瘤遗传学研究者最关心的问题。为了在开展复杂功能实验前对这些变异进行初步的筛选,科研团队开发出了一系列的肿瘤驱动基因、变异预测软件。今天小编就和大家一起去了解一下当下的肿瘤驱动突变预测软件的分类和功能,看看是不是恰好有一款软件正是你想要找的呢!
 
(1)基于序列特征的预测软件


 
        多物种的序列比对,是判断一个序列变异对蛋白功能影响的常见方法。基于这一方法开发的预测软件,基本假设都是---越保守的位点,突变后的危害越大。当然,很多软件还会整合一些已经被证明有临床意义的突变位点,以及正常基因组的位点变异频率来进一步提高软件的准确性。
 

        除了单点的预测,还有一些软件会寻找突变频率显著高于基因组突变背景的基因,这些基因被定义为显著突变基因—即可能的肿瘤驱动基因,相关软件有目前非常常用的MutSig和MSEA.


 

(2)基于蛋白结构特征的预测软件



 
        除了基于基因组序列的比对,很多软件会综合探讨突变对蛋白3D结构和功能的影响。


 
 
(3)基于基因组调控信息的预测软件


 
        ENCODE项目是美国在大约十年前启动的DNA元件百科全书项目(Encyclopedia of DNA Elements, ENCODE),他们经过十年左右的研究发现,基因的调控机制远比我们之前预计的复杂,不论是编码基因附近还是远隔的DNA片段都可以发挥调控作用,而且一些不能翻译成蛋白质的非编码RNA(noncoding RNA)也具有调控作用。因此,肿瘤组织中的非编码区突变的功能,也是一块尚未充分挖掘的巨大宝藏。很多软件基于调控元件的发现,开展对肿瘤相关突变危害性的预测。这些软件,往往整合了大量的注释信息---如基因组,转录组,调控组信息等。

 
 
(4)基于边缘效应的预测软件


 
        所谓边缘效应,指的是突变并不直接通过改变蛋白本身功能而产生效应,而是通过其它途径间接的影响生物学过程。比如,突变影响蛋白互做;突变影响转录因子结合;突变影响micro RNA结合。

蛋白互做
 
 

转录因子结合

micro RNA结合
 
(5)整合生物学通路的预测软件

 
        肿瘤是复杂疾病,因此体细胞突变引起的生物学通路或某个细胞网络功能的改变,更可能是诱发肿瘤发生的原因。因此,很多软件尝试整合GO和生物网络互做信息提高预测的准确性。

 
 
更多信息,请参考:

        Song Y, Lin S, Li Y, et al. Functional variomics and network perturbation: connecting genotype to phenotype in cancer[J]. Nature Reviews Genetics, 2017.
 




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